Mst1/2 활동의 손실은 비활성을 촉진합니다.

Jul 07, 2023

npj 재생의학 7권, 기사 번호: 64(2022) 이 기사 인용

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포유류 감각 유모 세포(HC)는 재생 능력이 제한되어 있어 HC 사망 후 영구적인 청력 손실을 초래합니다. 여기서 우리는 Hippo 신호 전달 경로가 HC 손상 및 자가 복구 과정에 관여한다는 것을 보여주기 위해 시험관 내 RNA 시퀀싱을 사용했습니다. Mst1/2 억제 또는 Yap 과발현을 통해 Hippo 신호 전달을 끄면 특히 지지 세포에서 YAP 핵 축적이 유도되어 부상 후 과잉 HC 생성 및 HC 재생이 유도됩니다. 기계적으로 Hippo 신호 전달의 이러한 효과는 Notch 경로와 시너지 효과를 발휘합니다. 중요하게도, 과잉 HC는 HC 마커를 발현할 뿐만 아니라 생체 내 청각 영역에 신경 연결을 형성할 수 있는 섬모 구조도 가지고 있습니다. 종합적으로 말하자면, Hippo를 조절하는 것은 달팽이관 지원 세포 증식, HC 재생 및 포유류의 뉴런과의 재연결을 촉진하기 위한 새로운 전략을 제시합니다.

유모세포(HC) 손상은 영구적인 감각신경성 청력 상실을 유발하며 전 세계 수백만 명의 사람들에게 영향을 미칩니다1,2. 손상된 성인 포유류 HC는 재생 능력이 부족하지만3,4 지지 세포(SC)는 HC5,6 재생을 위한 잠재적인 자원입니다. 신생아 포유류 달팽이관에서 HC가 손상되면 SC는 유사분열 재생을 통해 또는 줄기 세포 또는 전구 세포를 활성화한 후 직접적인 전환분화를 통해 HC를 재생할 수 있지만 이러한 재생 능력은 상당히 제한적입니다7,8,9,10,11. 중요한 것은 생체 내에서 생후 1주 후에 HC의 절제가 유도될 때 HC 재생이 발생하지 않는다는 것입니다. 재생의 기본이 되는 상호작용과 메커니즘은 특히 세포 손상 패러다임의 맥락에서 추가 연구가 필요합니다.

Hippo 신호 전달은 세포 증식, 분화, 생존 및 사망을 조절하는 데 다발성 역할을 하는 고도로 보존된 신호 전달 경로입니다. 포유동물에서 Hippo 경로는 세린/트레오닌 키나제인 포유류 무균 20-유사 키나제 1/2(MST1/2)와 대형 종양 억제인자 1/2(LATS1/2)로 구성되어 있는 반면, Yes 관련 단백질(YAP)은 Hippo 경로의 주요 하류 중재자. 자극 시 인산화된 MST1/2-SAV1은 LATS1/2-MOB1a/b 복합체를 활성화하고, 이는 차례로 하류 전사 효과기 YAP를 인산화하여 Hippo-on18이라고 불리는 세포질 위치를 촉진합니다. 인산화가 없는 경우 YAP는 핵(Hippo-off)으로 전환되어 전사 보조 인자인 Tead와 협력하여 세포 증식 및 분화에 관여하는 표적 유전자를 조절합니다19,20.

이전 연구에서는 Hippo 신호 전달의 상향 조절이 거의 모든 종양 조직에서 세포 성장을 촉진하고 세포 사멸을 억제하기 때문에 종양 발생에서 Hippo 신호 전달의 중요한 역할에 중점을 두었습니다. 특히 다른 신호 전달 경로와의 혼선이 그렇습니다. 비교 마이크로어레이 분석을 통해 Yap 결핍으로 인한 유전자 발현이 Wnt 신호 전달 경로에서 변화하고 이는 zebrafish24에서 HC(신경세포) 재생과 연관될 수 있음이 입증되었습니다. 청각 시스템에서는 Gnedeva et al. Yap의 조건부 손실은 Corti 기관의 배아 단계에서 세포주기 종료와 관련이 있으며 감각 기관이 상당히 작아진다고 보고했습니다. Rudolf 등의 연구 결과. 세포 손상이 억제성 Hippo 신호 전달을 극복하고 비포유류 utricles에서 재생 증식을 촉진하는 반면, 포유류 utricles에서 YAP-TEAD 신호 전달을 억제하면 증식 정지를 유지하는 데 기여한다고 제안했습니다. YAP의 다양한 세포 위치는 병아리의 난원낭의 재생 능력을 부분적으로 설명할 수 있습니다. 그러나 Hippo 신호 전달 경로에 대한 대부분의 연구는 세포 증식을 억제하고 내이의 세포주기에서 철수를 촉진하는 기능에 중점을 두었고 HC 재생을 촉진하기 위한 적용에는 중점을 두지 않았습니다.