ROR2는 스스로 조절합니다.

Oct 31, 2023

Nature Communications 13권, 기사 번호: 4449(2022) 이 기사 인용

3499 액세스

1 인용

4 알트메트릭

측정항목 세부정보

모낭은 모낭줄기세포(HFSC)에 의해 촉진되는 재생 주기를 겪습니다. β-catenin 의존성 표준 Wnt 신호 전달은 광범위하게 연구되어 HFSC 활성화 및 운명 결정에 관련되어 있지만 HFSC에서 β-catenin 독립적 Wnt 신호 전달 기능에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 본 연구에서는 HFSC에서 Wnt 수용체인 ROR2의 기능적 역할을 조사합니다. Ror2가 고갈된 HFSC를 분석함으로써 우리는 ROR2가 HFSC 활성화 및 자가 재생을 담당하는 Wnt 활성화 신호를 조절하는 데 필수적일 뿐만 아니라 적절한 ATM/ATR 의존성 DNA 손상 반응을 유지하는 데에도 필요하다는 사실을 밝혀냈습니다. HFSC의 장기적인 유지 관리에는 필수적입니다. β-카테닌이 결여된 HFSC를 분석하면서 우리는 줄기 세포 풀의 손실로부터 β-카테닌이 없는 HFSC를 보호하는 ROR2-PKC 신호 전달의 보상 역할을 식별합니다. 종합적으로, 우리 연구는 줄기 세포 자가 재생 및 유지 조절에서 이전에 인식되지 않았던 ROR2의 역할을 밝힙니다.

포유류에서 Wnt 신호전달은 조직 형태형성, 줄기세포 활성화 및 종양 발달에서 기능합니다1,2. 분비된 Wnt 리간드가 수용체 및/또는 보조 수용체에 결합하면 β-카테닌 의존성 표준 Wnt 신호 전달 경로와 β-카테닌 독립적 비표준 Wnt 신호 전달 경로로 나눌 수 있는 다양한 신호 전달 계통이 시작됩니다1. 이러한 경로는 다양한 세포 기능을 조정하기 위해 독립적으로 또는 협력적으로 작용할 수 있습니다.

표준 Wnt 신호(Wnt/β-카테닌 신호라고 함)는 Wnt 리간드가 Frizzled(Fzd) 및 LRP-5/6에 결합할 때 활성화되며, 이는 Disheveled(Dvl) 단백질의 활성화를 유발하여 파괴 복합체를 억제합니다. , Axin, 카세인 키나제 1α(CK1α), 선종성 폴립증 대장균(APC) 및 글리코겐 신타제 키나제 3β(GSK3β)로 구성되어 β-카테닌을 안정화시킵니다3,4. 안정화된 β-카테닌 단백질은 핵으로 이동하여 림프구 강화 인자/T 세포 인자(LEF/TCF) 단백질과 결합하여 표적 유전자 발현을 활성화합니다5. Wnt/β-카테닌 신호 전달과 달리, β-카테닌 독립적인 Wnt 경로는 교차 연결될 수 있는 여러 세포내 신호 전달 계통을 포함합니다. 비표준 Wnt 신호 전달의 유도는 세포내 칼슘의 방출을 촉발할 수 있으며, 이는 차례로 칼슘/칼모듈린 의존성 단백질 키나제 II(CaMKII) 및 단백질 키나제 C(PKC)6,7,8과 같은 하류 단백질 키나제를 활성화합니다. 비표준 Wnt 신호 전달은 전사 조절을 위해 c-Jun N 말단 키나제(JNK) 및 다운스트림 활성화 단백질-1(AP-1) 복합체를 활성화하거나 세포골격을 직접 조절하는 작은 GTPase의 Rho 계열을 통해 변환될 수도 있습니다. 평면 세포 극성(PCP)과 세포 이동9,10,11,12,13을 조율하는 조직입니다.

수용체 티로신 키나제 유사 고아 수용체 2(ROR2)는 처음에 ROR1과 함께 Trk 계열의 티로신 키나제로 확인되었으며 이후 비표준 Wnt와 상호 작용하는 능력으로 인해 Wnt (공동) 수용체 중 하나로 인식되었습니다. Wnt4, Wnt5a 및 Wnt1115,16을 포함합니다. 유전 연구에 따르면 Ror2-/- 마우스는 Wnt5a-/- 마우스와 현저한 유사성을 보였으며 이는 동일한 신호 전달 경로에서 기능할 수 있음을 시사합니다10,17. 척추동물에서 ROR2는 JNK, PKC, 액틴 결합 단백질 Filamin A 및 GTPase Rho 계열의 활성화와 관련된 기능인 Wnt5a에 의해 유도된 세포 이동에 필요합니다. Wnt-ROR2의 상호작용은 AP-1과 Rac123의 활성화를 유도하는 Dvl의 인산화를 유도합니다. 또한, ROR2는 Wnt/β-카테닌 신호 전달에 필수적인 역할을 하는 두 키나제인 CK1 및 GSK3과 상호작용하고 이에 의해 인산화되는 것으로 나타났습니다20,24,25,26. 여러 시스템에서 Wnt5a는 β-카테닌 매개 표준 Wnt 신호 전달을 억제하는 것으로 나타났습니다27,28,29. ROR2가 Wnt/β-카테닌 신호전달의 Wnt5a 의존적 길항작용을 중재하는 성질은 여전히 논란의 여지가 있습니다. 특정 상황에서 Wnt5a는 ROR222,30,31,32,33을 통해 Wnt3a에 의해 유도된 β-카테닌 신호 전달을 억제합니다. 다른 경우에는 ROR2가 이러한 억제에 필요하지 않습니다. 대조적으로, ROR2는 Wnt/β-카테닌 신호전달을 강화시키는 것으로 보고되었습니다. 골육종 세포에서 ROR2는 Wnt135에 대한 전사 반응을 향상시킵니다. 폐암종 세포에서 ROR2는 Fzd231과 함께 공동 수용체로서 Wnt3a에 의해 유도된 표준 Wnt 신호 전달을 활성화합니다. ROR2의 과발현은 β-카테닌 매개 전사를 향상시킵니다. 반대로, ROR2를 파괴하면 신장암 세포에서 ROR2가 감소합니다. Wnt/β-catenin 신호전달에서 ROR2의 효과를 분석한 연구는 대부분 단백질 과발현과 Wnt/β-catenin 신호전달 활성에 대한 리포터 분석에 의존했다는 점은 주목할 만합니다. Wnt 신호 활동에서 ROR2의 생리학적 효과에 대해서는 추가 조사가 필요합니다.

P250) telogen HFs. Values of β-cat cKO HFSCs were normalized to β-cat Ctrl HFSC mRNA for each set. c Ror2 depletion in β-cat cKO HFs results in the loss of HFSCs and wrong fate differentiation. (Top) Schematic diagram illustrating the hair cycle progression of Ror2/β-cat Ctrl, Ror2 cKO, β-cat cKO, and Ror2/β-cat dKO mice. (Bottom left) Oil Red O staining of sebocytes on whole-mount skins from Ror2/β-cat Ctrl, Ror2 cKO, β-cat cKO, and Ror2/β-cat dKO mice. (Bottom right) Quantification of HFs with normal structure, enlarged sebaceous glands (SGs), or accompanied by diminished bulge is shown. d Immunofluorescence images of whole-mount skins from Ror2/β-cat Ctrl and dKO mice for YFP. Results are representative of at least three independent experiments. e Real-time PCR analyses of Ror2/β-cat Ctrl and dKO HFSCs for HFSC stemness genes. Values were normalized to mRNA of Ror2/β-cat Ctrl HFSCs. Scale bars in a, c, d represent 50 μm. Data in b and e are reported as average ± s.d.; n = 4 (for Early Tel), 5 (for Late Tel), or 3 (for Aged Tel) biological independent animals (b), n = 4 biological independent animals (e); *p < 0.05, **p < 0.005, ***p < 0.0005. Unpaired two-sided t-test. Source data are provided as a Source Data file./p>

이전의: 헤어 익스텐션 런던: 런던에서 헤어 익스텐션을 받을 수 있는 곳 다음: 13 최고의 테이프

문의 보내기

보내다